不同基因分型将如何影响晚期BTC患者免疫联合化
胆道恶性肿瘤（BTC）是一种恶性程度极高的恶性肿瘤，具有侵袭性强、治疗难度大等特点。对于早期BTC患者而言，手术切除是唯一的治愈方法。但是根治性手术治疗后，疾病的复发率仍然很高。对于晚期BTC患者，在过去长达10年时间中BTC一线标准治疗以化疗为主且带来的生存获益有限，总生存期（OS）难以超过1年。
直到TOPAZ-1研究结果[1]的公布，BTC治疗正式进入免疫治疗时代，OS成功突破1年。随后有更多的免疫联合化疗研究结果公布，KEYNOTE-966的研究结果[2]表明帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂可改善BTC患者的生存获益，进一步证实免疫联合化疗所带来的生存获益的改善。虽然这些研究在BTC领域取得了一定的进展，但是未能发现哪些患者更能从免疫治疗当中获益且关于基因组特征对疗效影响的数据也相对较少。因此，对BTC患者的分子特征进行深入了解，不仅有助于确定免疫治疗优势人群，也有望为进一步研究新辅助治疗和辅助治疗开辟道路。
该研究[3]旨在通过聚类分析将BTC患者分为不同的突变类型组并将分析结果与临床结果进行相关性分析。该研究共纳入138例晚期BTC患者，其中，选取51例患者采用基于二代测序（NGS）的Foundation One基因检测组合进行基因组分析，而后进行基于突变的肿瘤聚类分析和生存分析。入组患者在21天周期的第1天和第8天静脉注射吉西他滨＋顺铂，最多给药8个周期。在每个周期的第1天，BTC患者接受度伐利尤单抗联合化疗治疗。完成8周期的治疗后，每4周给予BTC患者1次度伐利尤单抗单药治疗，直至疾病进展或不耐受。
研究者首先对入组患者进行分子分析，挑选了在超过5%的患者中可以观察到的基因组突变进行聚类分析，这些基因组突变涉及37个基因。在突变频率≥5%的37个基因中，有30个存在于人工筛选的癌症通路（mcp）列表中，因此被纳入聚类分析。研究者主要将患者分为三个聚类，第一个聚类包括13名患者（聚类1），第二个聚类包括27名患者（聚类2），第三个聚类包括11名患者（聚类3）。三个不同聚类的特征是属于不同通路的基因发生改变。除CA19-9的基线血液水平不同外，三个不同聚类的患者具有相似的基线水平升高的患者较少。
通过对三个聚类的突变基因数量分析，可以发现聚类2的突变基因数量最多，为36个分析基因，聚类1与聚类3分别为15个分析基因和13个分析基因。在主要特征方面，聚类1主要表现为染色质修饰通路相关基因发生突变，突变率为100%。聚类2的特点是多个通路发生突变，其中以DNA损伤控制（81%）、染色质修饰（78%）、RTK/RAS（63%）、细胞周期凋亡（59%）、TP53（48%）和PI3K（30%）为主。聚类3中发生突变的主要通路是RTK/RAS（36%）和细胞周期凋亡（27%）。
在PFS方面，聚类2中位PFS为8.88个月，聚类1和聚类3的中位PFS分别为6.45个月和6.25个月（P=0.5605），未达到统计学意义。
在三个聚类中，聚类1、聚类2和聚类3可用于缓解率分析的人数分别为13、24和10。在客观缓解率（ORR）方面，聚类1、聚类2和聚类3的ORR分别为4/13（31%）、12/24（50%）和0/10（0%），差异具有统计学意义（P=0.0188）。
该研究首次在真实世界中对一线治疗为度伐利尤单抗联合化疗的BTC患者进行了聚类分析，分析突出了三个具有不同分子和基因组特征的聚类。结果显示，三组患者在缓解率方面存在显著差异，其中聚类2的ORR最高，达到50%，而聚类3的ORR最低，为0%。
TOPAZ-1研究显示与转移性BTC患者相比，局部晚期的BTC患者可从免疫联合化疗中获益更大。此外SWOG 1815研究[4]证实吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇三药化疗可以为局部晚期的BTC患者带来生存获益，而不能为转移性BTC患者带来生存获益。可以看到在晚期肿瘤的治疗中，不同基因分型的缓解率存在一定的差异。
回到本文探讨的研究中，聚类3中没有患者达到客观缓解。相反，聚类2中的BTC患者ORR达到50%。因此，聚类2中可能存在免疫优势人群，但这一推测需要更大的样本量支持。基因检测显示聚类2的患者富含BRCA2和ATM等基因突变，这些基因突变会产生BRCAness表型。在一项回顾性研究中 [5] ，与BRCAness野生型的患者相比，BRCAness突变型BTC患者接受化疗一线治疗后，PFS明显改善，OS同样得到改善。另外，越来越多的证据证明DNA损伤修复系统可能会改变基因组的稳定性，从而促进局部抗原释放，增强肿瘤的免疫原性。因此，BRCAness患者不仅对化疗具有良好的反应，而且对免疫治疗也有良好的应答。在TOPAZ-1研究中亦是如此，顺铂+吉西他滨+度伐利尤单抗组中BRCA1/2突变的患者与野生型患者相比具有更高的ORR。未来应扩大相关研究入组的样本量，探寻BTC患者中免疫优势人群的特征，为BTC患者带来更加精准和个体化的治疗方案。
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